他即将在基本粒子研究中做出重大成果的关键时刻，1961年1月，近代物理所所长钱三强找到他，转达组织上希望他“转行”到“轻核理论组”，参加氢弹理论的预研工作的希望。于敏毫不犹豫地表示服从分配。

　　当时中国的设备仅有一台每秒万次的电子管计算机，并且95%的时间分配给有关原子弹的计算，只剩下5%的时间留给于敏负责的氢弹设计。这没有难住他，他领导下的工作组人手一把计算尺，废寝忘食地计算。4年中，于敏、黄祖洽等科技人员提出研究成果报告69篇，对氢弹的许多基本现象和规律有了深刻的认识。

　　1964年10月16日，我国第一颗原子弹爆炸成功。1965年，于敏调入第二机械工业部第九研究院；年底，他提出了氢弹理论设想新方案，并且发现了热核材料自持燃烧的关键，氢弹原理得以突破，大大缩短了我国氢弹研制的时间，让我国在第一颗原子弹爆炸后，仅用2年8个月，就在1967年6月17日成功爆炸第一颗氢弹，为世界速度最快。

　　于敏这位关键人物，是一个完全由中国自己培养、没有出国留学经历的“土专家”，他这样的情况，在23位“两弹一星”元勋里只有两例。但他的能力和视野一点也未受局限。日本著名核物理学家、诺贝尔物理奖获得者朝永振一郎1955年率团访华时就对于敏的才华留下深刻印象，回国后发文称于敏为“国产土专家一号”。　

　　在氢弹之后，到上世纪80年代中期，于敏又领导科研队伍完成了核武器小型化、中子弹等一系列关键突破。